Die Organisation wurde 1982 durch den damaligen Bürgermeister von Hiroshima, der ersten von insgesamt zwei durch eine Atomwaffe zerstörten Städte, aus der Überlegung heraus gegründet, dass Bürgermeister*innen eine Verantwortung für die Sicherheit ihrer Bürger*innen haben und diese entsprechend schützen wollen.
Mayors for Peace versucht durch Kampagnen und Aktionen die Abschaffung von Atomwaffen zu bewirken. Dazu zählt der jährliche Flaggentag am 08. Juli, an dem die Mitglieder die Mayors for Peace-Flagge hissen, um an ein Rechtsgutachten des Internationalen Gerichtshofes vom 08. Juli 1996 zu erinnern, in dem unter anderem die Androhung und der Einsatz von Atomwaffen als Verstoß gegen internationales Recht und die Vorschriften und Prinzipien des humanitären Völkerrechts ausgesprochen wurde.
Andere Aktionen sind eher anlassbezogen, so wurden beispielsweise in Bochum, aber auch in vielen anderen deutschen Mitgliedsstädten, anlässlich des Atomwaffensperrvertrags der Vereinten Nationen am 22. Januar 2021 die Mayors-for-Peace-Flagge gehisst.
In Europa sind über 3.200 Städte Mitglied der Mayors for Peace, davon über 840 allein in Deutschland. In Deutschland ist die Vizepräsident- und Exekutivstadt des Bündnisses die Landeshauptstadt Hannover.